U liječenju, terapiji, a posebice u djelovanju lijeka vrijedi pravilo kao u borbi protiv kriminala i u vođenju rata: treba umanjiti kolateralnu štetu koliko god je to moguće. I kao što problem kriminala ne rješavamo atomskom bombom (koja, razumije se, radikalno smanjuje stopu kriminaliteta u gradu na koji padne) tako ne vadimo sve zube da bismo se riješili zubobolje. U farmakologiji pak vrijedi staro načelo, načelo „čarobnog taneta“, traži se naime lijek (molekula) koji će pogađati sve što je bolesno, a poštediti sve što je zdravo. Ili, bliže stručnoj terminologiji, treba napraviti što jači lijek sa što slabijim nuspojavama. (Mnogo više novca i vremena troše farmaceutske tvrtke na to da smanje nuspojave aktivne tvari – kemijskim modifikacijama i dodacima – nego da joj pojačaju djelovanje.)

Pronaći „čarobno tane“ naročito je teško u liječenju malignih bolesti, dakle bolesti koje obično zovemo rakom ili tumorom. To je razumljivo jer rak ne izaziva živo biće posve različito od čovjeka, poput bakterije ili virusa, nego nešto njemu sasvim slično u biokemijskom smislu: stanica raka nije drugo nego mutirana, podivljala stanica vlastitog tkiva. No za svaku bolest ima lijeka, pa i za rak. Suvremena medicina čuda stvara.

Jedno takvo čudo nedavno je osvanulo u časopisu Nature Communications pod naslovom „Ultrasound-controllable engineered bacteria for cancer immunotherapy“, u kojem je prva riječ, ultrasound (ultrazvuk) najmanje važna. Ili, bolje rečeno, u tom radu američkih znanstvenika najmanje je riječ o ultrazvuku.

Najvažnije je da su, najjednostavnije rečeno, manipulacijom genima znanstvenici uspjeli proizvesti bakteriju koja ispušta lijek protiv raka kada se povisi temperatura. Ultrazvuk, točnije fokusirani ultrazvuk (focused ultrasound, FUS) služi za grijanje tkiva.

Lijek protiv raka koji su izabrali bila su nanotijela (nanobodies), specijalna, vrlo specifična protutijela. Protutijela na što? Ne izravno na stanice tumora, nego na proteinski receptor CTLA-4 (immune checkpoint) kojim T-stanice imunološkog sustava provjeravaju svoj potencijalni plijen. Ako se njime mogu vezati, poštedjet će stanicu, ako ne, uništit će je. Upravo tome, sprječavanju vezivanja za receptor CTLA-4 služe nanotijela (označna kao αCTLA-4) jer se ona za njega vežu i tako šalju poruku T-stanici da je susrela strano tijelo, nešto što ne pripada organizmu. 

To su imunoterapijsko sredstvo (αCTLA-4) autori spomenutog rada doveli do bolesnog tkiva i tamo ga aktivirali. Za njegov prijenos poslužila je crijevna bakterija Escherichia coli soja E. coli Nissle 1917 (EcN). U stanicu je ugrađen represor Tcl42 izoliran iz bakterije Salmonella typhimurium, genetski najbolje istraženog uzročnika crijevnih infekcija. Što čini taj represor? On se, kao svaki represor, veže za specifično mjesto na molekuli DNA i tako sprječava ekspresiju (transkripciju) gena koji se nalaze iza njega, no ovaj specifični represor to čini samo dotle dok temperatura ne naraste. Ugrađen u novog domaćina, bakteriju E. coli, represor Tcl42 je preuzeo novu funkciju: sprječavanje sinteze αCTRL-4 do određene temperature. Koje temperature?

Tu treba biti domišljat. Autori spomenutog rada izabrali su baš taj represor (od više sličnih) zato što se on aktivira pri temperaturi od 42 ^oC, koju organizam još može podnijeti bez štetnih posljedica. Još je samo trebalo bakterije injektirati u pokusne životinje (miševe) a potom tumorsko tkrivo zagrijati, već smo rekli, fokusiranim ultrazvukom. I evo rezultata: dok se kod kontrolnih životinja volumen tumora eksponencijalno rastao, kod tretiranih je praktički stagnirao.

Jasno je za što bi se nova metoda mogla upotrijebiti: za imunoterapiju neoperabilnih tumora uz izbjegavanje nuspojava, koje su česte kod imunoterapije. I ne samo to. Bakterije bi se mogle modificirati da aktivirane toplinom proizvode i druge tvari. Stoga bi se metoda opisana u rečenom radu mogla primijeniti ne samo u medicini nego i u biotehnologiji.  

Nenad Raos je kemičar, znanstveni savjetnik u trajnome zvanju, koji je radio do umirovljenja 2016. godine u zagrebačkom Institutu za medicinska istraživanja i medicinu rada (IMI). Autor je i koautor oko 200 znanstvenih i stručnih radova iz područja teorijske (računalne) kemije, kemije kompleksnih spojeva, bioanorganske kemije i povijesti znanosti. Bio je pročelnik Sekcije za izobrazbu Hrvatskog kemijskog društva, glavni urednik Prirode te urednik rubrike Kemija u nastavi u časopisu Kemija u industriji. Još od studentskih dana bavi se popularizacijom znanosti. Autor je 3000 znanstveno-popularnih članaka te 13 znanstveno-popularnih knjiga. Ove mu godine izlazi još jedna, „Kemija – muza arhitekture“, koju je napisao u koautorstvu s arhitektom Zvonkom Pađanom.