Unatoč masovnoj nazočnosti umjetne inteligencije koja se u zadnjih godinu-dvije etablirala kao medijski najprisutniji i najekspanzivniji dio računalstva, još uvijek je povremeno teško oteti se dojmu da većina AI-algoritama koji su dostupni prosječnom korisniku baš i nije dospjela dalje od nekakve naprednije beta-verzije zabavne softverske igračke za izradu ilustracija, komponiranje jednostavne glazbe, pisanje uprošćenih tekstova ili napredno pretraživanje Interneta pomoću chat-botova. Ponekada se čini da u zraku stalno visi neizgovoreno pitanje: „A ima li od toga ikakve konkretnije koristi?“

E, pa čini se da ipak – ima. Upotreba umjetne inteligencije (AI) sve se češće dokazuje kao koristan i produktivan katalizator koji spaja suvremena znanstvena teorijska saznanja s praktičnim mogućnostima naprednih tehnologija. Jedna takva znanstvena i biotehnološka suradnja posredovana i oplemenjena deep learning mogućnostima AI-programa pomogla je znanstvenicima da otkriju jednu posve novu, do sada nepostojeću klasu antibiotika, učinkovitih lijekova za terapiju bakterijskih infekcija.

MRSA i VRE - šampioni otpornosti na antibiotike

U ovom slučaju, istraživači su se usredotočili na MRSA Staphylococcus aureus i VRE Enterococcus, bakterije koje su otporne na vrlo velik broj standardnih antibiotika, pa čak i na ekstremno učinkoviti meticilin i vankomicin. Po tom svojstvu otpornosti su i dobile imena: MRSA je skraćenica za 'meticilin-rezistentni Staphylococcus aureus', a VRE je skraćeni naziv za 'vankomicin-rezistentni Enterococcus'.

Infekcije koje uzrokuju MRSA i VRE mogu varirati od blagih kožnih ili respiracijskih infekcija, sve do ekstremno teških, po život opasnih stanja kao što su upala pluća i infekcije krvotoka (sepsa). MRSA i VRE su posebno opasne kada se 'udomaće' unutar hospitalnog okružja: otpornost na većinu antibiotika daje im sposobnost naseljavanja čak i unutar bolničkih odjela i klinika gdje brojne druge bakterije nemaju šanse za preživljavanje.

Prema podacima Europskog centra za prevenciju i kontrolu bolesti (ECDC), u Europskoj uniji se svake godine dogodi oko 150.000 infekcija MRSA-om, a od infekcija antibiotski-otpornim bakterijama (među kojima MRSA i VRE spadaju među značajnije) umire oko 35.000 pacijenata na bolničkim odjelima godišnje.

Zato bi se otkriće novog antibiotika koji je sposoban usmrtiti bakterije koje svake godine ubijaju tisuće ljudi diljem svijeta moglo pokazati kao značajna prekretnica u borbi protiv bakterijske rezistencije na antibiotike.

Treniranje AI-modela na 39.000 molekula

Temeljni cilj istraživanja provedenog na MIT-u (Massachusetts Institute of Technology) bio je naučiti umjetnu inteligenciju da izračuna i predvidi koji bi kemijski spojevi mogli biti dobri kandidati za nove, učinkovitije antibiotike protiv MRSA. Rezultati rada koautorskog tima od 21 istraživača objavljeni su prošlog tjedna u znanstvenom članku u časopisu Nature u kojem se objašnjava kako je istraživački tim koristio modele dubokog učenja za predviđanje biokemijske aktivnosti, farmakoloških učinaka i eventualne toksičnosti molekula-kandidata za stvaranje novoga antibiotika.

Duboko učenje uključuje korištenje računalnih neuronskih mreža za automatsko učenje i predstavljanje značajki iz podataka bez eksplicitnog programiranja.

Sve se više primjenjuje u otkrivanju lijekova kako bi se ubrzala identifikacija potencijalnih kandidata za lijekove, predvidjela njihova svojstva i optimizirao proces razvoja lijeka.

Jedan od glavnih autora studije, James Collins, profesor medicinskog inženjerstva i znanosti na MIT-u, objasnio je u pratećem priopćenju kako je njihov rad, na načine kakvi do sada nisu korišteni, stvorio funkcionalan okvir za računalno predviđanje svojstava i građe kemijskih struktura koji je u tehnološkom smislu vrlo učinkovit s resursima i vremenom potrebnim za dobivanje rezultata.

Tim istraživača je upotrijebio deep learning model koji je za potrebe složenih biokemijskih i farmakoloških izračuna bio znatno proširen, a trenirali su ga koristeći vrlo opsežne skupove podataka: u sklopu pripreme za treniranje AI-modela, prethodno je za preko 39.000 spojeva učinjena detaljna procjena dvaju njihovih farmakoloških karakteristika: kakva im je antibiotska aktivnost protiv MRSA i imaju li toksični učinak na tri vrste ljudskih stanica (jetre, skeletnih mišića i pluća). Nakon toga su ti podaci uneseni u model zajedno s preciznim i detaljnim pojedinostima o kemijskoj formuli i molekularnoj strukturi svakoga od tih spojeva.

Pet klasa potencijalnih lijekova

Dakle, za obuku deep learning AI modela korišteni su podaci o učinkovitosti i toksičnosti skoro 40.000 molekula, kako bi ga se naučilo da prepoznaje obrasce povezanosti između kemijske građe i odnosa atoma u molekulama s farmakološkim učinkom svakoga od tih spojeva. Time je AI model postao osposobljen da na temelju podataka o molekularnoj građi svakoga novog spoja predvidi njegovo antibakterijsko djelovanje i potencijalnu toksičnost za ljudske stanice.

Tako 'istreniranom' modelu je potom prezentirano preko 12 milijuna komercijalno dostupnih kemijskih spojeva kako bi među njima se pomoću računalne simulacije izdvojilo one s idealnim antibiotskim svojstvima. Nakon deep learning obrade tih podataka, AI-model je prema obrascima o vjerojatnosti njihove učinkovitosti protiv MRSA izdvojio preko 3.600 spojeva, te ih na temelju specifičnih kemijskih podstruktura molekula sistematizirao u pet različitih klasa.

U studiji koja je objavljena u časopisu Nature, istraživači su pokazali da spojevi odabrani pomoću deep learning modela umjetne inteligencije mogu u laboratorijskoj posudi i na dva mišja modela ubiti bakteriju Staphylococcus aureus (MRSA) otpornu na meticilin. Ti spojevi posjeduju i vrlo nisku toksičnost prema ljudskim stanicama, što ih čini posebno dobrim kandidatima za lijekove.

Kako bi iz tako velikog broja molekula još više pročistili i suzili broj potencijalnih kandidata za lijek, istraživači su upotrijebili još tri dodatna deep learning modela koji su prethodno uvježbani za procjenu toksičnosti na tri različita tipa ljudskih stanica. Integracijom ovih procjena toksičnosti s prethodno utvrđenom antimikrobnom aktivnošću istraživači su izdvojili spojeve koji bi se uz minimum nuspojava mogli učinkovito boriti protiv mikrobnih infekcija kod ljudi.

Integracijom svih dobivenih podataka, iz tih pet klasa potencijalnih lijekova izdvojeno je 280 spojeva za koje je AI-model predvidio da bi mogli posjedovati optimalnu kombinaciju visoke učinkovitosti i niske toksičnosti. S obzirom da su ti spojevi već od ranije komercijalno dostupni, ekipa iz MIT-a ih je nabavila i za svih 280 je u laboratorijskim uvjetima provela testove antibiotske učinkovitosti protiv MRSA. Testiranje je provedeno na dva mišja modela (za MRSA infekciju kože i za sepsu uzrokovanu MRSA-om), te na kulturama stanica ljudskog tkiva.

Rezultat ovog pristupa bio je identificiranje dva najizglednija kandidata za učinkovit i netoksičan antibiotik protiv MRSA-infekcije. Svaki od tih spojeva je tijekom liječenja eksperimentalnih infekcija desetorostruko smanjio broj i infektivni učinak bakterija MRSA, uz praktički potpun izostanak toksičnosti za ljudske stanice. Interesantan i znakovit je podatak da su oba spoja bila iz iste klase u koju ih je prethodno sistematizirao predikcijski AI model.

Transparencija: AI-model za promatranje AI-modela

Povrh svega, otkriće dvaju kandidata za nove učinkovite antibiotike nije bio jedini pozitivan ishod ovog istraživanja. Druga ključna inovacija nove studije je to što su istraživači uspjeli 'zaviriti pod poklopac' računala tijekom procesa treniranja deep learning modela i otkriti koje je vrste informacija model dubinskog učenja koristio za predviđanje antibiotske učinkovitosti molekula.

Naime, Collins i njegovi kolege s MIT-ove klinike Abdul Latif Jameel za strojno učenje u zdravstvu (Jameel Clinic) su tijekom proteklih nekoliko godina počeli koristiti duboko učenje za otkrivanje novih antibiotika, a njihov rad je do sada već rezultirao potencijalnim lijekovima protiv Acinetobacter baumannii, bakterije koja se kao i MRSA često nalazi u bolnicama. Međutim, modeli umjetne inteligencije predstavljaju svojevrsnu 'crnu kutiju' računalstva: deep learning modeli se temelje na enormnoj količini složenih izračuna koji funkcionalno oponašaju neuronske veze (neuronske mreže) i zapravo se ne zna što se pritom točno događa 'ispod haube'.

Stoga se tražio način da se sazna na kojim značajkama i podacima (od milijuna ponuđenih kojima je tijekom treniranja 'nahranjen') AI-model temelji svoja predviđanja. Jer, kada bi znanstvenici imali točan uvid u to kako modeli donose svoja predviđanja, koja je 'unutarnja logika' kojom se vode u svojem 'dubokom učenju', moglo bi se još lakše i učinkovitije identificirati ili dizajnirati nove antibiotike, jer bi se modeli mogli trenirati ciljanim odabirom podataka koji im se prezentiraju, umjesto nasumičnim masovnim 'trpanjem' svih dostupnih činjenica.

Kako bi shvatili kako je model donosio svoja predviđanja, istraživači su prilagodili heuristički algoritam (poznat  Monte Carlo tree search) i potom ga koristili za 'očitavanje' procesa dubinskog učenja i predikcijskih izračuna osnovnog farmakološkog deep learning modela (u ovom istraživanju je kao osnovna neuronska mreža korišten prošireni i prilagođeni AI-model kakvoga koristi i poznati AlphaGo, program za igranje tradicionalne japanske igre go).

Na temelju tog uvida u logiku kojom deep learning funkcionira pri odabiru ciljanih molekula, AI modeli nam sada mogu reći nam ne samo koji spojevi imaju selektivnu antibiotsku aktivnost, nego i zašto ju imaju, odnosno koji dijelovi njihove kemijske strukture su odgovorni za učinkovitost i nisku toksičnost. Takav program dubokog učenja čiju se logiku funkcioniranja ima detaljni uvid, kolokvijalno se naziva transparentni AI-model.

...i ne samo antibiotici

Ti podaci su ključna osnova za širu primjenu umjetne inteligencije u selekciji najučinkovitijih lijekova, jer pokazuju da AI-jem vođeno otkrivanje lijekova može ići i dalje od identificiranja specifičnih antibiotika i definiranja ciljnih točaka na koje se molekule lijeka mogu vezati. Umjesto toga AI-modeli nam mogu omogućiti predviđanje biološkog učinka i nuspojava velikog broja drugih spojeva koji mogu postati lijekovi protiv mnogih drugih bolesti, a ne samo bakterijskih infekcija, kao što su spojevi koji selektivno usporavaju starenje i propadanje stanica uključenih u stanja kao što su autoimune bolesti, osteoartritis i maligni tumori.

Istraživači su svoja otkrića podijelili s Phare Bio, neprofitnom organizacijom koju su pokrenuli Collins i njegovi kolege kao dio projekta nazvanog Antibiotics-AI. Ta neprofitna organizacija sada namjerava napraviti detaljniju analizu kemijskih svojstava i pokrenuti postupak za odobravanje pretkliničkih pokusa i potom kliničkog testiranja ovih dvaju spojeva.

A Collinsov laboratorij nastavlja svoj rad na dizajniranju daljnjih kandidata za lijekove na temelju korištenju deep learning AI modela, u potrazi za novim klasama spojeva koji imaju antibiotski učinak i prema drugim vrstama otpornih bakterija.