Kada spominjemo najčešće uzroke smrtnosti, razgovor se obično povede u smjeru kardiovaskularnih bolesti i njihovih posljedica: ateroskleroze, infarkta, moždanih udara. Međutim, pogledamo li potpune statistike, one koje „pod račun“ uzimaju i dijelove svijeta izvan kruga nama bliskih zapadnih, razvijenih zemalja, tada se kao vodeći uzrok globalne smrtnosti ističu zarazne bolesti, prvenstveno one uzrokovane bakterijama. Bakterijske infekcije u svjetskim razmjerima ubijaju godišnje skoro 1,3 milijuna ljudi, čime po apsolutnim brojkama nadmašuju i malariju (bolest uzrokovanu krvnim parazitom) i HIV (infekciju imunog sustava uzrokovanu virusom), kako je 2022. godine objavljeno u velikoj epidemiološkoj studiji u časopisu The Lancet.

Na tu već dovoljno problematičnu situaciju globalne proširenosti letalnih bakterijskih infekcija, dopunski sloj problema čine podaci o sve izraženijem porastu broja infekcija uzrokovanih bakterijama otpornim na antimikrobne lijekove, dakle onih infekcija koje neće reagirati na liječenje uobičajenim dozama standardnih antibiotika, nego traže uporabu skupih, teško dobavljivih (u brojnim zdravstvenim sustavima nerijetko i nedostupnih) novi generacija snažnih antibiotika, i to u visokim dozama.

Problemu porasta antibiotske otpornosti bakterija pridonose mnogi faktori – od prirodne sposobnosti samih mikroorganizama da mutacijama mijenjaju svoju osjetljivost na lijekove, sve do samih pacijenata i liječnika, koji nekritičkim terapijskim postupanjem (odabirom neadekvatnih antibiotika ili korištenjem preniskih doza i prekratkih režima liječenja) olakšavaju bakterijama da se vrlo brzo prilagode i na novije generacije donedavno učinkovitih antibiotika.

Pojačana učinkovitost antibiotika

Zato i ne čudi što se u medicinskim krugovima s velikim interesom dočekuju novosti o istraživanjima vezanim za pronalazak novih, učinkovitijih antibiotika koji djeluju na sojeve bakterija otporne na prethodne generacije lijekova ili antibiotika za čiji potpuni učinak su potrebne manje doze (čime su potencijalne nuspojave svedene na znatno manju mjeru).

Stoga je istraživačka studija objavljena u siječnju 2023. u znanstvenom časopisu Frontiers in Microbiology izazvala znatnu pozornost liječnika, mikrobiologa i kliničkih farmakologa, jer je – prema zaključcima koje navode njeni autori – pokazala da dodavanje nanočestica srebra nekim antibioticima povećava njihovu sposobnost uništavanja inače otpornih, rezistentnih bakterija.

Inače, korištenje srebra (elementarnog i u obliku srebrnih soli) kao sredstva za uništavanje neželjenih mikroorganizama nije novost: poznavanje antimikrobne vrijednosti srebra postoji doslovce od davnina, a koristi se i u suvremenoj medicini. Vjerojatno najpoznatiji primjer su kreme i obloge impregnirani srebrnim spojevima ili nanočesticama elementarnog srebra, koje se koriste kao premaz i zavojni materijal u liječenju opeklina i ozljeda koje bi se mogle lako inficirati. Međutim, takav način primjene je izvanjski, izravno na uzročnike infekcije koji se nalaze na površini kože ili rane, a ne na mikroorganizme koji su uzrokovali upalne procese unutar tijela, tj. za infekcije kakve se liječe antibioticima s oralnom ili intravenskom primjenom.

Međutim, ova nova studija pokazuje da srebrne nanočestice (Ag-nanoparticles, AgNP), sa svojim mikroskopski sitnim kuglicama koje djeluju na staničnoj razini, predstavljaju novi doseg u borbi protiv bakterija, čime dopunjavaju sve brojniji popis dokaza da bi takva primjena nanotehnologije mogla antibiotike učiniti učinkovitijima u borbi protiv bakterija otpornih na lijekove, a time i smanjiti globalno opterećenje medicinskih resursa.

Što su srebrne nanočestice?

Nanočestice srebra su mikroskopske kuglice promjera između 1 i 100 nanometara. Budući da su tako malene, imaju znatno veću ukupnu površinu od slične količine srebra raspršenog u veće čestice. A velika površina povećava njihovu sposobnost interakcije sa stanicama i molekulama, prema mehanizam tog učinka još nije posve razjašnjen.

Naime, još uvijek nisu definirani točni biokemijski mehanizmi kojima se srebro „bori“ protiv bakterija. Dosadašnja istraživanja pokazuju da srebro vjerojatno djeluje pogubno na bakterije na nekoliko različitih načina i razina: uništavanjem njihovih vanjskih membrana, ali i na unutarstaničnoj razini – na bakterijsku DNK i RNK (ribosome). Antibiotici, s druge strane, najčešće posjeduju samo jedan mehanizam uništavanja bakterija. Upravo iz tog razloga se ideja „obogaćivanja“ antibiotika srebrnim nanočesticama (AgNP) čini logičnim rješenjem za proširivanje „borbene moći“ antibiotika.

Zaključci istraživanja

Studija u Frontiers in Microbiology proučavale je antimikrobnu aktivnost AgNP-a u stanicama sisavaca, kao i potencijale nuspojave djelovanja srebra na žive stanice. Koristeći različite komercijalno dostupne nanočestice srebra, znanstvenici su prvo testirali učinkovitost sâmih AgNP-a protiv četiri vodeće bakterije-ubojice, poznatih po sklonosti razvijanju otpornosti na antibiotike: gram-negativnih bakterija Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii, te protiv gram-pozitivnog Staphylococcus aureusa otpornog na snažan antibiotik meticilin, poznatijeg kao meticilin-rezistentni Stapyhlococcus aureus (MRSA).

U drugom dijelu eksperimenta istraživači su s AgNP-om pomiješali i potom testirali nekoliko vrsta antibiotika koji se standardno koriste za liječenje infekcija izazvanih tim istim bakterijama. Rezultat takvog „pojačavanja“ antibiotika srebrom bio je da su neki antibiotici pokazali izrazito snažnije baktericidno djelovanje kada su bili potpomognuti AgNP-om. Primjerice, kada su znanstvenici dodali AgNP antibiotiku kolistinu, doza potrebna za ubijanje bakterija smanjila se gotovo sedam puta. Ovo je otkriće značajno budući da je kolistin snažan antibiotik koji se koristi kao posljednje sredstvo protiv određenih rezistentnih bakterijskih infekcija, ali je kod njegovog doziranja potreban dodatni oprez, jer već u višim terapijskim dozama pokazuje nefrotoksičnost i neurotoksičnost (štetan je za pacijentove bubrege i živčani sustav). Ovakva sedmerostruko povećana učinkovitost omogućila bi dostatan terapijski efekt kolistina već pri malim dozama koje ne uzrokuju oštećenja organa pacijenta.

Studija je otkrila najveću sinergiju (pojačanje učinka) pri miješanju AgNP-a s aminoglikozidnim antibioticima, lijekovima koji ciljaju ribosome, te se često koriste za liječenje infekcija uzrokovanih bakterijom Pseudomonas aeruginosa, koji uzrokuje neugodne i opasne hospitalne infekcije, posebice kod pacijenata s kroničnim bolestima pluća ili onima koji se nalaze na respiratoru. Konkretno, učinkovita doza aminoglikozida poznatog pod generičkim nazivom amikacin smanjena je čak 22 puta, što je značajan rezultat budući da bolničke bakterije postaju sve otpornije upravo na aminoglikozide.

Ukratko, istraživanje je uvjerljivo dokazalo da dodavanje AgNps određenim antibioticima u laboratoriju smanjuje količinu antibiotika potrebnu za ubijanje bakterija i čini ih učinkovitima protiv nekih bakterija koje su postale otpornih na više vrsta antibiotika.

Ali… može li toksičnost srebra biti razlog za zabrinutost?

Pozitivni rezultati i znanstveni oprez

Kao i u svim ispitivanjima lijekova, prije nego što istraživači započnu fazu testiranja na ljudima, moraju ispitati njihovu moguću toksičnost. Jedan od ciljeva navedene studije bio je ispitati sigurnost AgNP-a na stanicama živih organizama: sisavaca i jedne vrste oblića (crva), Caenorhabditis elegans, koje se u laboratorijskim uvjetima često koristi za rane studije lijekova.

U dozama učinkovitim za ubijanje bakterija istraživanje nije pokazalo toksičnost za stanične linije sisavaca, uključujući njihove matične stanice, stanice kože i imunološke stanice zvane makrofagi. Pa i kada su oblići izloženi antibioticima pomiješanim s AgNP, njihov životni vijek ostao je normalan. Međutim, oskudnije su se kretali, što je ispitivačima ukazalo na moguće nuspojave AgNP-a na mišiće ili živce. S obzirom da znanstvenici u ovoj fazi istraživanja AgNP-a ne mogu biti sigurni hoće li se isti učinak pojaviti i kod ljudi, potrebna su dodatna istraživanja.

Štoviše, ako se prelista novija znanstvena literatura s temom ispitivanja djelovanja kombinacije srebra i antibiotika na bakterije, vidljivo je kako ovo nije jedino istraživanje u kojem su znanstvenici iskušavali takvu „mješavinu“ u pokušaju stvaranja novih lijekova protiv rezistentnih bakterija.

U istraživačkom članku objavljenom 2013. u Science Translational Medicine opisana je studija koja je otkrila da dodavanje AgNP-a antibiotiku vankomicinu onesposobljava gram-negativne bakterije. Također su izvijestili da srebro pojačava antimikrobnu moć protiv tzv. biofilmova, kolonija upornih bakterija koje žive zajedno kako bi uzajamno pospješile svoj rast i preživljavanje u bolesniku. Druga studija, objavljena 2020. godine, otkrila je da miješanje AgNP s čak jedanaest različitih antibiotika značajno inhibira rast višestruko otpornih vrsta bakterija.

No, sve navedene studije su u svojim zaključcima, pored nesumnjivog pozitivnog efekta dodavanja srebra na učinkovitost antibiotika, spomenule određeni stupanj opreza zbog nemogućnosti pozudanog isključivanja toksičnosti za stanice, pojave poznate kao citotoksičnost.

Stoga, iako su znanstvenici optimistični u predviđanjima da će daljnja istraživanja dovesti do novih oblika lijekova za antimikrobnu rezistenciju, i dalje ostaje zabrinutost i nepoznanica o tome kako će AgNP pomiješani s antibioticima djelovati u ljudskim tijelima.

Zabrinutost zbog sve raširenije upotrebe srebra

Citotoksičnost nanočestica srebra samo je jedna od razloga za zabrinutost stručnjaka u vezi nanočestica i drugih oblika uporabe srebra: sve opsežnije korištenje srebra u nekoliko globalnih industrija povećava zauzvrat zabrinutost stručnjaka u vezi brige o okolišu, ali i o djelovanju na ljude. Samo od 2007. do 2017. godine su vlade diljem svijeta dodijelile gotovo 5.000 patenata tvrtkama koje su registrirale proizvode koji sadrže srebro. U časopisu Antibiotics je 2018. objavljena stručna recenzija prema kojoj se i u medicinskoj industriji koristi sve veći broj uređaja presvučenih ili ispunjenih srebrom i srebrnim spojevima: od kirurških igala, pribora i metalnih implantata, preko zavojnog  materijala za tretman rana, sve do proteza.

I ne samo u medicini, nego u svakodnevnim situacijama: za osobnu njegu potrošači mogu kupiti posrebrene aparate za brijanje, četkice za zube, dezodoranse bez aluminija (ali sa srebrom!), higijenske uloške i kozmetičke losione, da spomenemo samo nekoliko toaletnih potrepština. Na tržištu je i mnoštvo kućnih proizvoda i aparata koji sadrže srebro, poput pročistača zraka, računalnih tipkovnica, spremnika za hranu, rukavica od lateksa, sredstava za čišćenje površina, deterdženta za pranje rublja i sustava za čišćenje sanitarnih cijevi. Jedna je tvrtka patentirala i srebrni premaz za zidove. Raste zabrinutost i da bi srebro iz komercijalnih proizvoda moglo putem otpadnih voda doći u potoke i vodene tokove, što bi moglo promijeniti mikrobnu strukturu različitih ekosustava.

Stručnjaci su zabrinuti zbog ogromne količine srebra koja se uvlači u razne aspekte svakodnevnog života. U srednjem vijeku srebrnina se tijekom dana koristila među bogatijim klasama, uzrokujući argiriju, uglavnom bezopasno stanje koje zbog previše kontakta sa srebrom kožu oboji u plavu. Terapijska upotreba srebra seže oko 2.000 godina unatrag, ali ne u toliko opsežnoj mjeri kako to vidimo danas.

Mnogi medicinski stručnjaci preporučuju korištenje srebra samo kada je to zaista neophodno potrebno, kako bi se smanjio rizik od toksičnosti i kako bi se smanjila mogućnost stvaranja istih problema kao i kod pretjerane uporabe antibiotika: stvaranje sojeva bakterija otpornih i na antimikrobna svojstva srebra. Ističu da je srebro očito moćan agens, pa stoga moramo naučiti znatno više detalja o tome kako djeluje na bakterije i ljudsko tijelo.

Njihova upozorenja zvuče uvjerljivo. Trebamo li zaista srebro u svemu? Znamo li uopće koji su rizici? Bilo bi idealno ako daljnja testiranja AgNP-a potvrde učinkovitu sposobnost srebra da se bori protiv globalne krize antimikrobne rezistencije, a pritom ne pokazuje štetne učinke na ljude i okoliš. No, moramo biti spremni i na suprotan ishod rezultata budućih istraživanja.