Pred vama je posljednji, treći dio vrlo praćene „cijepne trilogije“, teksta koji u tri dijela pokušava analitički disecirati i pojednostavljeno prezentirati BioNTech/Pfizerovo anti-COVID-19 cjepivo nazvano BNT162b2 (tozinameran, Comirnaty®) i razložiti činjenice o njegovoj građi, strukturi, biološkim učincima i mehanizmima djelovanja. Na traženje čitateljske publike, ovaj nastavak ide i korak dalje: prezentira osnovne karakteristike i ostalih cjepiva protiv virusa SARS-CoV-2 koja su dostupna (ili će uskoro postati dostupna) na svjetskom tržištu.

Početni, prvi dio trilogije objašnjavao je temeljne genetičke osnove i detaljnu analizu sastava tog cjepiva; u drugom dijelu posvetili se smo tumačenju i ilustriranju biokemijskih i imunoloških procesa putem kojih mRNA iz cjepiva u konačnici dovodi do poticanja imunosti protiv SARS-CoV-2 virusa u našem organizmu, a treći – ovaj kojega upravo čitate – ima radni naslov „Komparativna cjepologija“, iza kojega se krije pregled i usporedba svih (ili barem većine značajnih) cjepiva protiv SARS-CoV-2 virusa koja se nalaze u primjeni i na tržištu (ili će se pojaviti u razumno skorom vremenskom razdoblju) i njihova komparacija s BioNTech/Pfizerovim proizvodom.

Kako se u korištenju biokemijskih, medicinskih, genetičkih i imunoloških termina ovaj dio „cijepne trilogije“ (na čije linkove na Bug.hr je u dva tjedna kliknuto preko 65.000 puta) oslanja na prethodna dva dijela u kojima su ti pojmovi i osnovni procesi detaljno rastumačeni, toplo preporučamo onima koji ih do sada nisu pročitali da to učine (klikom na gornje linkove), jer će si u velikoj mjeri olakšati praćenje današnjeg nastavka.

Udarna trojka za Europsku uniju

Pfizerovo mRNA cjepivo se prvo pojavilo „u javnosti“, pa je na njega od samih početaka pretkliničkih ispitivanja bila fokusirana sva analitička, medijska i opća pozornost cijeloga znanstvenog i laičkog svijeta, uključujući i najžešće skeptike; o njemu je stoga poznato najviše detalja, pa i onih najmanjih. Za neka pak cjepiva – iako su doslovce „na pragu“ izlaska na tržište i početka masovne primjene – još uvijek ne postoje tako detaljni ni dostupni podaci u točnom sastavu, niti o precizno dokumentiranim rezultatima nijedne od triju faza kliničkih testiranja, pa ni o učinkovitosti u postizanju imuniteta ili o procjeni postotnog rizika od alergijskih i drugih nuspojava.

Iz tih razloga  - utemeljenih na nepotpuno dostupnim podacima o nekim cjepivima - detaljna usporedba svih bioloških, imunoloških, strukturalnih i kliničkih svojstava svih poznatih cjepiva (i još neodobrenih kandidata) još uvijek nije moguća. Ali, što smo o njima uspjeli doznati iz pouzdanih, provjerljivih izvora, podijelit ćemo s vama. Kako se za sada čini, za Europljane će biti najčešće primjenjivana tri cjepiva protiv COVID-19 (Pfizer/BioNtech, Moderna i Oxford/AstraZeneca); o njima uostalom za sada znamo i najviše detalja.

Europska unija već je kupila desetke milijuna doza tih triju cjepiva. No, ta trojka ne predstavlja jedine kandidate: cjepiva razvijaju (i u vrlo skorom razdoblju će tražiti licencu za kliničku primjenu) Johnson &Johnson i Sanofi, a tu su i cjepiva razvijena u Indiji, Kini i Rusiji.

Mada sva anti-COVID-19 cjepiva imaju isti cilj, stvaranje imunološke memorije i produkciju što dugotrajnije aktivnih protutijela protiv SARS-CoV-2 virusa, između cjepiva različitih proizvođača postoje značajne razlike - od njihovog sastava i mehanizama kojima stvaraju imunitet, preko postotka učinkovitosti, pa sve do njihove cijene i jednostavnosti čuvanja i distribucije.

*  *  *

Krenimo dakle u revijalni pregled trenutačne situacije među anti-COVID-19 (anti-SARS-CoV-2) cjepivima – kako onima koja su već u uporabi, tako i onima koja su tek u najavi.

COMIRNATY (BioNTech/Pfizer)

Dok ovo pišemo, Pfizer/BioNTech cjepivo je u masovnoj globalnoj primjeni tek nešto više od tri tjedna; u cijelom svijetu je prvom dozom do sada procijepljeno preko 35.000.000 ljudi (među njima i autor ovoga teksta). Prema svim dostupnim podacima nadležnih stručnih službi za praćenje nuspojava lijekova i cjepiva, nakon primjene tih 35 milijuna doza je s danom objave ovoga teksta zabilježeno 11.1 značajnijih nuspojava na milijun primijenjenih doza (tj. 0,000011% slučajeva nuspojava – većinom alergijskih reakcija). Od svih alergijskih reakcija na cjepivo, 3/4 je registrirano u prvih 15 minuta nakon primjene cjepiva. O detaljima proizvodnog procesa i općenito o biotehnologiji mRNA cjepiva pročitajte u prvom i drugom nastavku.

Svi cijepljeni s opaženim alergijskim nuspojavama su se oporavili ubrzo nakon primjene uobičajenih medicinskih postupaka za smirivanje alergijskih reakcija. Nije bilo smrtnih slučajeva posljedično povezanih s cjepivom, a sporadični slučajevi koji uključuju neke prolazne neurološke simptome su nakon podrobnije analize pripisani tzv. vegetativnim psihosomatskim reakcijama (subjektivnom osjećaju straha, strepnje ili panike zbog injekcije), što se i inače redovito opaža kod primjene injekcijskih lijekova i cjepiva.

Ako vas zanima kako je prošlo moje cijepljenje prvom dozom (29. prosinca) - pa i ako vas ne zanima - reći ću vam: lagana tupa bolnost na mjestu uboda (kakva se i inače osjeća nakon drugih injekcija u mišić) trajala je manje od 24 sata. I to je sve. Rep mi za sada nije izrastao, ako se ne računa onaj sprijeda.

Podatak o vrlo malom postotku nuspojava uopće ne začuđuje, ukoliko se podsjetimo kako se ni u jednoj fazi procesa proizvodnje BioNTech/Pfizerovog cjepiva ne koristi nijedan od najčešćih uzroka alergijskih reakcija na lijekove i cjepiva (nikakvi antibiotici – napose ne penicilin, niti mlijeko, jaja, orašasti plodovi, fetusne ni druge ljudske stanice itd.), nego se cjepivo sastoji isključivo od posve čiste molekule mRNA u lipidnoj ovojnici u otapalu od obične vode i neutralnih soli. Čini da je tih 0,000011% alergičara u većini slučajeva osjetljivo na jednu od 4 komponente lipidne ovojnice oko molekule mRNA, tj. na 2-[(polietilen glikol)-2000]-N,N-ditetradecil-acetamid, ALC-0159.

MODERNA (mRNA)

Cjepivo američke tvrtke Moderna do sada je odobreno za upotrebu u Izraelu, Europskoj uniji, Kanadi i SAD-u. Studija učinkovitosti cjepiva Moderna pokazala je 94% djelotvornosti u prevenciji bolesti, što je posve usporedivo s Pfizer/BioNTechovih 95%. Moderna štoviše tvrdi kako ima podatke koji pokazuju da cjepivo također sprječava sve infekcije SARS-CoV-2 virusom, uključujući one koje ne uzrokuju simptome.

Kao i Pfizerovo, tako je i Moderna cjepivo temeljeno na korištenju glasničke RNA (mRNA), malene genske sekvencije koja funkcionira kao nacrt za proizvodnju spike-proteina virusa SARS-CoV-2, a „zapakiran“ je molekulama lipida i takav se isporučuje u ljudske stanice. Stanice primatelja cjepiva tada koriste ovaj mRNA genetski kôd za proizvodnju virusnog proteina koji potom potiče naš imunološki sustav na snažan odgovor pri budućim susretima sa zaraznim koronavirusom.

Primijenjuje se u dvije doze u razmaku od četiri tjedna, a može se do 30 dana čuvati u hladnjaku na 2-8°C. Štoviše, na -20°C može se čuvati do šest mjeseci. Moderna je za izradu lipidnih nanočestica (omotača kojim zaštićuje nježnu molekulu mRNA u cjepivu) koristila drugačiju formulaciju lipida nego onu koja je primijenjena u Pfizer/BioNTech cjepivu. Za razliku od posve dostupnih Pfizerovih podataka o lipidnim molekulama u nanočestici, Moderna detalje te formulacije čuva kao poslovnu tajnu.

Mada je (za razliku od -70°C potrebnih za čuvanje Pfizerovog mRNA cjepiva) tehnički daleko lakše osigurati transport na -20°C i čuvanje na -2°C, to još uvijek predstavlja tehnički izazov za mnoge siromašnije države u tropskim regijama, koje su u ljetnim mjesecima izložene vrlo visokim temperaturama.

Stephane Bancel, izvršni direktor Moderne, rekao je da će tvrtka naplaćivati ​​vladama između 25 i 37 USD po dozi, ovisno o naručenoj količini.

COVISHIELD (Oxford/AstraZeneca)

Cjepivo pod nazivom Covishield zajedničko je djelo istraživačkih timova Sveučilišta u Oxfordu i britansko-švedske tvrtke AstraZeneca. Nakon uspješno dovršene i temeljito dokumentiranih rezultata treće faze kliničkih ispitivanja (dakle, „kak se šika“), dobilo je hitno odobrenje za uporabu u Velikoj Britaniji, Argentini, Meksiku i Indiji.

Covishield spada u skupinu tzv. vektorskih cjepiva. U izradi ovoga cjepiva znanstvenici su koristili bezopasan soj „daljnjeg rođaka“ SARS-CoV-2 virusa, adenovirus-26, koji međutim nema patološkog učinka na ljude već izaziva simptome obične prehlade kod čimpanzi. U unutrašnjost tog za ljude bezopasnog adenovirusa (kodnog naziva ChAdOx1) ubačena je genska sekvenca (kôd) za spike-protein SARS-CoV-2 virusa. Za svaku sigurnost virus-nosač (vektor) je još i inaktiviran kako se ne bi umnožavao u ljudskom organizmu nakon primjene cjepiva.

U kliničkim ispitivanjima Covishield je pokazao zaštitnu (imunitetnu) učinkovitost od 60-70%. Mada još uvijek nije dostupna precizna i potpuna dokumentacija o nuspojavama registriranim tijekom triju faza kliničkih ispitivanja, prema preliminarnim podacima na osnovu kojih je izdano odobrenje za tržišnu primjenu cjepivo se pokazalo u dovoljnoj mjeri sigurnim.

Kako bi se postigli željeni imunološki učinci, potrebne su dvije doze u razmaku od četiri tjedna.

Tehnologija proizvodnje vektorskog cjepiva je jeftinija od proizvodnje mRNA cjepiva (Pfizer i Moderna), mada je sâm proces proizvodnje dugotrajniji. Oxford/AstraZeneca tvrdi da će Covishield učiniti jeftino dostupnim u zemljama širom svijeta. Jedna od velikih prednosti je i činjenica da se cjepivo može održavati stabilnim šest mjeseci na standardnim temperaturama hladnjaka.

Za sada je odobreno u Velikoj Britaniji, proces odobrenja za EU je u završnim fazama. Nadležna američka agencija (FDA) međutim čeka analizu podataka iz neovisnih američkih ispitivanja cjepiva prije odobravanja za svoje tržište.

COVAXIN (BharatBiotech)

Indijski znanstvenici firme BharatBiotech (u suradnji s Indijskim vijećem za medicinska istraživanja i Nacionalnim institutom za virologiju), a sve skupa oslonjeno na državne izvore financiranja, proizveli su autohtono indijsko cjepivo upravo je dobilo odobrenje za primjenu 'u tijeku kliničkog ispitivanja'.

To je tzv. inaktivirano cjepivo, što znači da se u njemu nalazi kemijski inaktiviran koronavirus SARS-CoV-2. Pojam „inaktivacija“ znači da je kemijskim procesima u laboratoriju virus „obrađen“ tako da je još uvijek sposoban inficirati cijepljenu osobu, ali je nesposoban za umnožavanje (reprodukciju) i izazivanje bolesti. Koncept izrade inaktiviranih cjepiva je dugo i dobro poznat; popis već postojećih cjepiva koja se temelje na principu inaktivacije uzročnika bolesti (virusa ili bakterije) pogledajte u okviru uz tekst.

Proces inaktivacije ostavlja netaknute virusne proteine, uključujući one koje koronavirus koristi za ulazak u ljudske stanice (već ih znate – to su oni čuveni spike-proteini). A ti virusni proteini su oni dijelovi virusa koje će naš imunološki sustav prepoznati kao antigene (neprijatelje) i u kontaktu s njima stvoriti imunitet i imunološku memoriju.

Primjenjuje se u dvije doze u razmaku od tri tjedna (tako se u nas primjenjuje i Pfizerovo mRNA cjepivo). Prema BharatBiotechu, cjepivo se može čuvati na sobnoj temperaturi najmanje tjedan dana.

Studija o kliničkim testovima faze 1 i 2 objavljena je kao pre-print verzija u prosincu 2020. i pokazala je da cjepivo ne uzrokuje ozbiljne nuspojave. Međutim, za sada u javnosti nisu objavljeni daljnji podaci o trećoj fazi kliničkog ispitivanja, koji bi mogli pokazati je li cjepivo dokazano sigurno i u kojem je postotku učinkovito. Unatoč tome, indijske zdravstvene vlasti dale su odobrenje za rani početak primjene cjepiva (slično kao što su ruske vlasti odobrile primjenu cjepiva Sputnik V prije završene treće faze ispitivanja)

Imunologinja Vineeta Bal iz Nacionalnog institutu za imunologiju u New Delhiju izjavila je: „Za BharatBiotech cjepivo inaktivirano cjepivo protiv cjelovitog virusa SARS-CoV-2 za sada nema potpunih dostupnih podataka o njegovoj zaštitnoj učinkovitosti. Kritična sam zbog njegovog dobivanja odobrenja od nadležnih vlasti".

SPUTNIK V (Gamaleya)

Cjepivo Sputnik V s ruskog Instituta za istraživanje Gamaleya odobreno je za hitnu upotrebu u Rusiji i još nekoliko država, mada još nema rezultata potpunih kliničkih ispitivanja učinkovitosti i potencijalnih nuspojava, jer treća faza kliničkih ispitivanja još uvijek traje. Isto tako, sukladno ruskoj tradiciji čuvanja vlastite tehnologije proizvodnje od znatiželjnih očiju Zapada i ostatka svijeta, nema baš puno dostupnih detaljnih informacija o tehnoloških i biološkim „specifikacijama“ Sputnika V.

Poznato je da se radi o cjepivu utemeljenom na istom biološkom principu kao i Oxford/AstraZenecin Covishield, dakle posrijedi je vektorsko cjepivo.

Za razliku od Covishielda u kojem se za obje doze cjepiva kao vektor za gen spike-proteina koristi ista vrsta bezopasnog (čimpanzinog) adenovirusa, Sputnik V za svaku od dvije doze kao vektor koristi različiti adonovirus: u prvoj dozi to je isti adenovirus-26 kao i u Oxford-cjepivu, no u drugoj dozi vektor je drukčiji adenovirus (kodnog imena Ad5). Primjenom dvaju različitih vektora izbjegava se teorijski moguć nastanak imuniteta na virus-vektor iz prve doze; takav imunitet bi mogao umanjiti sposobnost adenovirusu u drugoj dozi da dovoljno učinkovito odradi svoj posao.

Preliminarni podaci iz (još nedovršene) faze 3 pokazuju da Sputnik ima učinkovitost od oko 90% kada se primjenjuje u dvije doze u razmaku od tri tjedna. U studenom 2020. Ruski fond za izravna ulaganja je rekao da će cijena cjepiva biti manja od 10 USD po dozi, počevši od veljače 2021. Prema ruskim izvorima, liofilizirani (suhi oblik cjepiva u prahu, koji se otapa fiziološkom otopinom neposredno prije injiciranja) se može čuvati na 2 do 8°C tjedan dana, a za dugotrajnije skladištenje u suhom obliku nije potrebno zamrzavanje.

NOVAVAX (Novavax)

Nakon što su pokazali obećavajuće rezultate u fazama 1-2 i pokusima na životinjama, cjepivo koje je razvila američka tvrtka Novavax sa sjedištem u Marylandu trenutno je u fazi 3 kliničkog ispitivanja. Za poticanje imuniteta protiv SARS-CoV-2 virusa koristi modificirane verzije (proteinskih podjedinica) njegovog spike-proteina, tehnologijom koja je različita od ranije opisanih (mRNA u lipidnim nanočesticama, inaktivirana cjepiva i cjepiva s virusnim vektorom).

Novavax je tvrtka koja se specijalizirala za cjepiva izrađena od proteinskih podjedinica. Kao temelj koriste nanočestice slične virusima i pokrivaju ih genetski modificiranim komadićima proteina koronavirusa, što je provjerena i već godinama primjenjivana tehnologija izrade cjepiva: tako se proizvodi cjepivo protiv hepatitisa B koje se već više desetljeća daje širokoj populaciji (i novorođenčadi), te cjepivo protiv humanog papiloma virusa (HPV-cjepivo), kao i FluBlok, Sanofijevo cjepivo protiv gripe.

Nakon početnih neuspjeha u proizvodnji doza potrebnih za treću fazu u SAD-u, krajem prosinca 2020. je konačno pokrenuta faza 3, a dovršenje ispitivanja i odobrenje uporabe cjepiva očekuje se do ožujka 2021. Navodno će se moći čuvati na 2 do 8°C, kao i Sputnik V.

JOHNSON&JOHNSON

Vektorsko cjepivo (s adenovirusom-26 kao vektorom) američke tvrtke Johnson&Johnson pokazalo je zaštitu od koronavirusa u pokusima na majmunima i trenutno je dio kliničkih ispitivanja faze 3. Za razliku od drugih cjepiva, ovo se cjepivo će se navodno primjenjivati u obliku jedne doze, no trenutno su u tijeku i ispitivanja koja provjeravaju njegova učinkovitost i kada bi se primjenjivalo u dvije doze, kako bi se provjerilo hoće li dodavanje druge doze pružiti učinkovitiju i dugotrajniju zaštitu od jednokratnog doziranja

J&J je rekombinantno vektorsko cjepivo: koristi (kao i Oxford/AstraZeneca) izmijenjenu verziju adenovirusa-26 kao „nosač“ kojim se genska informacija o spike-proteinu unosi u stanice cijepljene osobe. No, za razliku od cjepiva Pfizer/BioNTech i Moderna kod kojih se u lipidnoj ovojnici nalazi genska informacija „upisana“ u jednolančanoj mRNA, cjepivo Johnson&Johnson za unos genske informacije u stanicu koristi dvolančanu DNA „upakiranu“ u adenovirus-26. DNA nije tako krhka kao mRNA, a otporni proteinski sloj adenovirusa-26 pomaže u zaštiti genetskog materijala smještenog u njemu. Stoga će se J&J cjepivo moći čuvati do tri mjeseca u hladnjaku na +2 do +8°C, te do dvije godine na -20°C.

Podaci ispitivanja faze 1 i 2 objavljeni prošloga tjedna u New England Journal of Medicine pokazuju da je cjepivo stvorilo imunološki odgovor i protutijela kod dobrovoljaca u dobi od 18 do 55 godina, kao i drugu skupinu dobrovoljaca starijih od 65 godina. Nuspojave su navodno bile minimalne.

Ukoliko sve bude teklo po očekivanjima, Johnson&Johnson će po završetku 3. faže kliničkog ispitivanja zatražiti dozvolu za tržišnu primjenu cjepiva u veljači.

Cjepiva o kojima se još ne zna dovoljno i nema puno podataka

SINOVAC -- Kineski Sinovac Biotech je 13. siječnja 2021. izvijestio da njegovo cjepivo ima 50,38% učinkovitosti u kasnim fazama kliničkih ispitivanja u Brazilu. Klinička ispitivanja u različitim istraživačkim laboratorijama Sinovaca pokazuju dramatično različite stope učinkovitosti: u Indoneziji je lokalno ispitivanje pokazalo učinkovitost od 65%, a Turska je u prosincu 2020. izvijestila o 91,25%. Još jedno ispitivanje u Brazilu, koje je vodio lokalni partner, Institut Butantan, izvijestilo je prošli tjedan o postotku efikasnosti od 78% u blagim slučajevima, dok je 100% protiv teških i umjerenih infekcija. Inače, u tehnološkom pogledu, posrijedi je klasično inaktivirano cjepivo koje koristi umrtvljene, inaktivirane viruse SARS-CoV-2.

CORONAVAC -- Kineska tvrtka Sinopharm kandidira za mjesto na tržištu anti-COVID-19 cjepiva sa svojom verzijom inaktiviranog cjepivom nazvanim CoronaVac. Za sada je dobila je hitno odobrenje za ograničenu uporabu samo unutar Kine. Cjepivo se navodno daje u dvije doze u razmaku od dva tjedna. Znanstvenici tek trebaju objaviti studiju o do sada provedenim fazama ispitivanja.

VECTOR -- Ruski Institut Vector razvija cjepivo temeljeno na proteinskim podjedinicama (vidi pod Novavax), a trenutno je u fazi 3 kliničkog ispitivanja. Prema dostupnim (a oskudnim) podacima, za induciranje imuniteta koristi modificirane verzije spike-proteina koronavirusa. Cjepivo se navodno do dvije godine može čuvati na temperaturi od 2 do 8°C. Podaci o djelotvornosti terapije i detalji tehnologije proizvodnje, te o učestalosti i vrstama nuspojava tek trebaju biti objavljeni. Znajući rusku sklonost čuvanju tehnoloških tajni, do te objave bismo se mogli prilično načekati.

*  *  *

_{U pisanju ovog trodjelnog članka korišteni su dijelovi javno objavljenih stručnih tekstova, članaka na medicinskim portalima, znanstvenih radova i rezultata istraživanja u formi neposrednog prijevoda, djelomične obrade ili korištenja ilustracija u originalnom ili obrađenom obliku.}

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Od posla se opušta antistresnim aktivnostima: od pisanja svojevremeno popularnih tekstova i ilustracija u tiskanom izdanju časopisa BUG, crtkanja grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, fejsbučkog blogiranja o životnim neistinama i medicinskim trivijama, sve do kuhanja upitno pitkih craft-piva i posve probavljivih jela, te sviranja slabo probavljivog bluesa.}