Tko redovito prati serijal „Bacanje medicinskog biserja“ na Bug.hr-u, sjetit će se jednog od bisera koji govori o tome kako je čovjeku za život potrebno ustvari vrlo malo organa, te nam je slijedom toga popriličan broj dijelova tijela u vitalnom smislu – posve nepotreban.

E, vidite, virusi su tu racionalnost doveli do savršenstva: virus je jednostavna biološka naprava pročišćena od većine nepotrebnih dijelova. Po definiciji živog bića (znate već: homeostaza, organizacija, metabolizam, rast, adaptacija, reprodukcija) virus se jedva može ubrojiti u živi svijet. Građen je tako da mu se maksimizira funkcionalnost, a minimizira potrošnja energije i potreba za okolišnim uvjetima preživljavanja.

Savršeno ubojiti funkcionalni minimalizam

Virus je zapravo tanka lipidna opna na koju je izvana pričvršćeno nekoliko grudica vezivnog proteina, a u koju je zamotan tek najosnovniji genetički materijal. Koronavirus (SARS-CoV-2) kao genetički materijal sadržava jednolančanu ribonukleinsku kiselinu, RNK i to je sve što mu za život treba. Virusu nedostaju praktički svi ostali dijelovi koji postoje u drugim živim stanicama: on nema mitohondrije koji proizvode energiju, nema stanični zid niti citoplazmu, nema jezgru ni njenu nukleoplazmu, nema vakuole, lizosome, ribosome, endoplazmatski retikulum ni Golgijev aparat… To pak znači da uopće nema vlastite dijelove neophodne za život i razmnožavanje.

Što bi rekla zapanjena kokoš: „Pkoooak onda živi i razmnožava se?“ Jednostavno, a briljantno: za to virus koristi drugu živu stanicu u koju uđe i kojoj podmuklo poput kukavice koja nema svoje gnijezdo nego jaje podmetne drugoj ptici da sjedi na njemu, izlegne ga i othrani ptića koje nije njen, a koji će sebi uzeti svu hranu i životni prostor namijenjen drugim ptićima, podmjesti u naše stanice svoj genetski materijal. Pa onda stanice, ne shvaćajući da izvršavaju messenger-informaciju nečijeg tuđeg genetičkog zapisa, ostatak razmnožavanja odrade umjesto virusa.

Koronavirus najviše voli stanice našeg dišnog sustava, one koje oblažu dišne organe (respiratorni epitel). Na površinu epitela se povezuje svojim proteinskim izdancima (spike-proteinima) koji se za epitel „zakvače“ na točno određenim mjestima, tzv. receptorima za virus.  U slučaju SARS-CoV-2 virusa, to su receptori koji u zdravom organizmu inače služe za vezivanje angiotenzin-konvertirajućeg enzima zaduženog za regulaciju krvnog tlaka, ACE2-receptor.

Simptomi obične prehlade...

Ako preskočimo već puno puta prožvakanu temu o načinima prenošenja (ukratko: perite ruke!) i pretpostavimo da je virus došao do sluznice -- nakon prianjanja (adsorpcije) na dišni epitel, virus kroz membranu epitelne stanice protisne („uštrca“) svoju RNK u „utrobu“ naše stanice, tj. ubaci svoj genetički materijal, informaciju namijenjenu našem staničnom aparatu kako da „sklopi“ nove viruse i tvori tisuće identičnih kopija onoga jednog virusa koji je učinio „desant“ na stanicu.

A epitelna stanica, ne znajući da je „udomila“ strani genetički materijal, prihvaća virusnu RNK kao svoju i prati njene jednostavne upute: „kopiraj ⇒ umnoži ⇒ sastavi“. Sve svoje resurse naša inficirana stanica do potpunog iscrpljenja usmjerava prema tom nametnutom zadatku, sve dok se sasvim ne ispuni tisućama kopija virusa i tada primi završnu genetičku „naredbu“ – da uništi samu sebe. I stanica se zaista raspadne, otpuštajući nove, tek „sastavljene“ viruse koji potom napadaju susjedne zdrave stanice i ponavljaju ciklus: adsorpcija na receptor – ubacivanje RNK u stanicu – tjeranje stanice na hiperprodukciju novih virusa – raspad stanice – širenje virusa na nove stanice-žrtve.

Broj zaraženih stanica – pretpostavljate i sami – raste eksponencijalno (omiljen matematički izraz u epidemiologiji i infektologiji), pa nakon desetak dana bude zaraženo na milijune stanica u dišnom sustavu, a po našim plućima gmižu, plaze i vrve nebrojene milijarde virusa.

No, i unatoč toj eksponencijalnoj invaziji na naš dišni epitel, virus još uvijek nije uzrokovao preveliku štetu: osoba kojoj se to dogodilo imat će tek simptome nalik običnoj prehladi, pa sve do umjereno jake gripe. Jer nas štiti naš zdrav i normalno „uštiman“ imunološki sustav.

...ili letalni ples neutrofila, killer-stanica i citokina

Pa što onda COVID-19 čini tako opasnom, a za neke ljude i smrtonosnom bolešću? E, tu je poanta: najveći neprijatelj u COVID-19 infekciji nam nije SARS-CoV-2 virus, nego upravo naš branitelj i spasitelj, vlastiti imunološki sustav.

Negdje sredinom drugog tjedna od početka bolesti (otprilike oko 10. dana) u našem tijelu se može dogoditi spektakularni, ali tragični remake filma „2Fast & 2Furious“: naš imunološki sustav može izmaknuti samokontroli i reagirati prebrzo i prežestoko svojim inače obrambenim arsenalom. Na slici uz tekst je u gornjem redu prikazano kako s vremenom postupno opadaju simptomi koje uzrokuje sâm virus, a sve se jače razmahuje klinička slika uzrokovana povećanom prisutnošću citokina na mjestu upale.

Dvije vrste imunoloških stanica su osobito snažno naoružane za borbu protiv agresora: neutrofili, koji otpuštanjem proteolitičkih enzima mogu uništiti svaki virus, bakteriju ili stanicu, te limfociti iz klase T-stanica, od milja zvani „killer-cells“ zbog svoje sposobnosti da inficirane stanice natjeraju na – samoubojstvo.

Naše imunološke stanice koje na poziv u pomoć pohrle u virusima preplavljena pluća, pri dolasku na mjesto zločina nalijeću na milijarde umnoženih virusa. Borbeni val nadolazećih imunoloških stanica uzajamno komunicira putem otpuštanja i primanja malenih signalnih proteina zvanih citokini, koji reguliraju jačinu i smjer imunološkog odgovora. No, virusi imaju jednostavnu taktiku: „Gle, stigle su nove stanice! Idemo zaraziti i njih!“, pa zaraze i neke od tih imunoloških stanica.

Zaražene imunološke stanice odmah izlučuju dodatne citokine, koji pak privlače nove imunološke stanice s još više citokina, što se sve iznova zavrti u eksponencijalnoj spirali… i – shvatili ste, zar ne? – u rekordno kratkom vremenu cijeli organizam je preplavljen milijardama žestoko „napaljenih“ imunoloških stanica-ubojica, čije eksplozije uništavaju sve oko sebe, nekontrolirano rasipajući snažne obrambene resurse – kako na viruse, tako i na okolne stanice vlastitog organizma.

Ukratko - dogodi se citokinska oluja.

ARDS, SIRS, MOF, DIK...

A u toj oluji citokini žestoko stimuliraju obje klase imunoloških borbenih stanica, pa neutrofili nekontrolirano i eksplozivno otpuštaju velike količine agresivnih enzima sposobnih ubiti sve pred sobom (pa i vlastite stanice), a killer T-limfociti u stanju zbunjenosti počinju i posve zdravim stanicama naređivati samoubojstvo. Začarani krug je zatvoren.

Što je više imunoloških stanica zahvaćeno, to se više štete prouzroči na okolnim stanicama, što znači da se uništavaju i stanice pluća koje su do tada još bile zdrave i nekako uspijevale održavati funkciju disanja. Tako oštećena pluća su doslovce ogoljena i izložena, bez mogućnosti adekvatne obrane od novih infekcija, pa je vrlo česta pojava da se na koronavirusno oštećenje pluća superponira (nadoveže) i teška bakterijska upala pluća (takozvana sekundarna bakterijska pneumonija, nerijetko uzrokovana sojevima bakterija otpornim na većinu standardnih antibiotika).

Organizam, iscrpljen s preko dva tjedna žestoke imunološke bitke i s iscrpljenim obrambenim resursima, više nema snage za obranu, pa pluća – prekrivena virusima, bakterijama i ugušena gustom ljepljivom sluzi – zakazuju i funkcionalno i anatomski (akutno respiratorno zatajenje, ARDS): pacijent završava na respiratoru.

A kako je imunološki sustav „na koljenima“, infekcija se s pluća praktički nesmetano proširuje dalje, pa uzročnici ulaze u krvotok, uz širenje infekcije na sve organske sustave, odnosno sepsu - opći upalni odgovor cijelog organizma (SIRS, Systemic Inflammatory Response Syndrome). Iscrpljeni organi jedan za drugim gube svoju funkciju i postupno zakazuju, što se naziva zatajenjem multiplih organa (MOF, Multiple Organ Failure).

Naglo zatajenje jetrene funkcije ima za posljedicu poremećaj stvaranja faktora koagulacije, rezultat čega je nekontrolirano zgrušavanje krvi u krvnim žilama u cijelom tijelu, što je česta popratna pojava sepse: diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), koja iscrpi tjelesne rezerve faktora zgrušavanja, s posljedičnim masovnim krvarenjima u pluća, crijeva, mozak, nadbubrežnu žlijezdu...

Od akutnih zbivanja do kroničnih oštećenja

Slijed opisanih događaja vezanih uz citokinsku oluju je brz: mjeri se u satima. Brzina i pravovremenost kronološkog redoslijeda terapijskih mjera je od presudnog značenja. Ipak, i uz najidealnije organizirane i posložene terapijske mjere, preživljavanje pacijenata je tek 40-60%, čak i kod onih koji prije obolijevanja od COVID-19 nisu imali značajnije kronične bolesti.

Čak i ako pacijent preživi ovu imunološku kataklizmu samouništavanja, pluća koja su bila izložena citokinskoj oluji mogu pretrpjeti trajna i nepovratna oštećenja. Štoviše čak i kod pacijenata koji nisu „uletjeli“ u citokinsku oluju, nego je njihov imunološki sustav uspio „ostati na nogama“ i savladati COVID-19 bez pojave teških simptoma, posljedice te borbe unutar plućnog tkiva između imunoloških stanica, citokina i virusa mogu nanijeti oštećenja i okolnim zdravim plućnim stanicama, oštećenja plućne funkcije koja mogu ostati zamjetna u kroničnom obliku, kroz ostatak života.

Ima li pomoći, osim stavljanja na respirator i provođenja općih i suportivnih medicinskih mjera? Dobro pitanje. Idealno bi bilo imati specifično cjepivo protiv SARS-CoV-2, ili pak pouzdano djelotvorne antivirusne lijekove. No, za sada nemamo nijedno, mada su najave obećavajuće. O cjepivima koja su trenutno u različitim fazama kliničkog uspitivanja sam za Bug OnLine pisao nedavno, a o lijekovima koji su većinom u eksperimentalnim ili početnim kliničkim fazama ispitivanja djelotvornosti na COVID-19 i obuzdavanje imunološke reakcije, upravo pišem i uskoro slijedi zaseban članak na Bug.hr-u.

Stay tuned. And stay at home.

(ilustracije: Reuters, WHO)

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Od posla se opušta antistresnim aktivnostima: od pisanja svojevremeno popularnih tekstova i ilustracija u tiskanom izdanju časopisa BUG, crtkanja grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, te fejsbučkog blogiranja o craft-pivima, životnim neistinama i medicinskim trivijama, sve do pasioniranog kuhanja posve probavljivih jela i sviranja slabo probavljivog bluesa.}